人体免疫系统对癌细胞的特异性识别是启动抗肿瘤免疫的重要步骤。然而，MHC-1的表达降低和程序性死亡配体1 (PD-L1)的过表达导致肿瘤相关抗原呈递不足和T细胞失活，这是免疫原性差的原因。
为了重塑肿瘤的免疫原性，安徽医科大学药学院刘琦副教授与南开大学化学院刘阳研究员报道了一种双响应的二元CRISPR纳米药物(DBCN)，可以有效地将CRISPR系统递送到肿瘤组织并特异性控制其激活。该DBCN由硫代酮交联多元核和可酸分离聚合物壳组成，可在血液循环过程中保持稳定，同时分离聚合物壳，便于CRISPR系统进入肿瘤组织后细胞内化，并最终在外源性激光照射下激活基因编辑，从而最大限度地发挥治疗效果，减少潜在的安全隐患。通过多种CRISPR系统的协同应用，DBCN有效地纠正了肿瘤中MHC-1和PD-L1表达的失调，从而启动强大的T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，抑制恶性肿瘤的生长、转移和复发。鉴于CRISPR工具包的日益丰富，这项研究提供了一种有吸引力的治疗策略和通用的交付平台，以开发更先进的基于CRISPR的癌症治疗方法。该工作以“Remodeling Tumor Immunogenicity with Dual-Activatable Binary CRISPR Nanomedicine for Cancer Immunotherapy”为题发表在国际纳米科学领域顶级期刊《ACS Nano》上（DOI: 10.1021/acsnano.2c12107）。
图1. DBCN的设计与免疫治疗机理示意图
图2. 体内敲除肿瘤表面PD-L1并上调MHC-1表达抑制原发性肿瘤生长
图3. 体内激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应
图4. 体内激活特异性抗肿瘤免疫记忆效应抑制肿瘤的复发和肺转移
DBCN由缩酮交联的内核和肿瘤微环境响应的PEG外壳组成，使得DBCN能够避免血液循环阶段被清除并响应于酸性肿瘤微环境在肿瘤组织中富集，最终在激光照射下特异性激活被肿瘤细胞摄取的CRISPR系统，从而最大限度地提高治疗效果并降低潜在的安全隐患（图1）。随着DBCN对B16F10荷瘤小鼠的全身给药，该研究首次实现了多个CRISPR系统的协同应用，有效上调了肿瘤细胞表面MHC-1的上调并敲除PD-L1，从而成功激活T细胞依赖性抗肿瘤免疫反应，抑制了原发性和远端肿瘤的生长（图2）。此外，DBCN进一步激活了特异性抗肿瘤免疫记忆效应，显著抑制了恶性肿瘤的复发和转移（图3和图4）。鉴于CRISPR工具包的日益丰富，DBCN还可用于递送其它CRISPR系统组合，以开发更先进的基于CRISPR系统的癌症治疗。
该研究得到了安徽省高校自然科学重点项目，国家自然科学基金，国家重点研发计划等项目支持。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c12107
