段静远/文
日前，绿叶制药公告显示，其中枢神经系统（CNS）治疗领域新药Rykindo（利培酮缓释微球注射剂，产品编号LY03004）获得美国FDA上市批准，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。据悉，Rykindo基于绿叶制药的微球专利技术平台研发，该产品每两周经由肌肉注射一次，通过微球制剂以长效、缓释的方式递送有效成分利培酮发挥作用。
Rykindo依托的是创新微球技术，根据联邦食品、药品和化妆品法案第505 (b) (2)条款获得FDA批准上市，作为一款创新剂型，FDA审评关注的重点何在？对于国内医药行业来说值得参考。
审评重视CMC能力
绿叶制药集团制剂研究中心副总裁孙考祥告诉，微球工艺的难点在于如何调控药物释放，在注射后需要平稳持续释放药物，期间不能有突释。同时，产业化放大是另一难点，许多微球制剂仅停留在实验室开发阶段，因为在产业化放大过程中，要保证批次间质量稳定且质量控制严格达到无菌水平，非常困难。持续攻坚产业化难题，并形成自有专利技术和达到国际标准的研发体系，将Rykindo从实验室推到市场。
2019年3月我们向FDA提交了Rykindo的上市申请，到2023年1月13日获批，中间也克服了不少挑战。绿叶制药集团研发国际高级副总裁孙志刚告诉，Rykindo属于新型高端复杂制剂，具有研发和放大生产难度大、技术壁垒高等特点， 所以FDA对这个产品的审评非常严格。审评期间FDA对这个药问了很多问题，包括临床试验和药学方面，特别是对研发的小试研究、临床试验、工艺放大还有商业化生产等方面，并在现场检查的时候详细查看了很多批次记录。
孙志刚谈到，从FDA的角度来说，一个药品批准前，仅开展相对有限范围的临床试验，但批准后有大量患者需要使用，因此商业化生产质量是FDA对新药上市申请（NDA）评审的关键点之一，即药品大规模商业化生产后，是否能保证跟临床研究做的批次质量一致。对于药企而言，通过非临床研究、临床研究、CMC研究等证明药物有效性及安全性的同时，还必须证明大规模商业化药品的质量稳定，才能保证药物对于广大患者的疗效一致。
对于高端复杂制剂，CMC能力是突破点，也是构筑起技术壁垒甚至专利壁垒的关键要素。了解到，Rykindo在2015年已完成临床试验，符合申报NDA的条件，但考虑到该产品的全球上市计划，为满足全球市场产能需求，绿叶制药花了更多时间进行产能放大。据了解，Rykindo的产能已具备现阶段在全球、尤其是在美国供货的能力。
据透露，由于Rykindo产品内含一次性使用的预灌封注射器，其审评涉及到FDA药物审评、医疗器械审评两个部门，除了常规审核，还需要保证预灌封的质量，保证不同批次间的灌装达到一致性标准。孙志刚分享了一些FDA现场检查的新变化，包括评审员和检查员同时在现场检查，检查涉及到研发及生产的很多具体细节，但总体上离不开两个方面，一是生产GMP合规性，二是研发数据的完整性以及对工艺放大及商业化生产的可支持性。
临床研究有讲究
针对Rykindo的申报路径505（b）（2），业内有观点认为该路径无需进行大规模 III期临床，但孙志刚博士对指出，即使是505（b）（2）路径，在临床上也有很多讲究。
孙志刚以Rykindo为例，得益于全球开发的策略，该产品在中国及欧洲都进行了临床研究，因此针对FDA提出的临床问题，我们也运用了中国和欧洲的临床的数据与FDA沟通，更全面地向FDA解释这款药物的安全性和有效性。在对于药物开发的具体要求上，各个国家之间有所不同，比如CMC方面，美国要求符合USP（美国药品质量标准），中国则要符合中国药典对药品生产质量管理规范的标准。孙志刚博士透露，公司还将进一步与一些国家的药品监管机构沟通，讨论申报的可行性，同时进一步扩大商业化的产能来满足今后的全球市场需要。
作为首个在美国获批上市的国产CNS新药，市场格外关注Rykindo的商业化。对于Rykindo未来在美国商业化策略，绿叶制药在考虑两条路径，一是企业自主进行产品商业化，二是在美国市场寻找合作伙伴，无论是哪条路径，随着更多产品在海外上市，绿叶制药都将进一步提升在海外的营销能力。除了在美国获批，Rykindo已于2021年在中国上市。绿叶制药同样在欧洲开发Rykindo，并计划将其推广至全球更多市场。
